睡眠薬の歴史と作用と副作用（ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ、非ベンゾジアゼピン薬、メラトニン受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬）

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はじめに

睡眠薬は、よく病院にいくと眠れないときに処方される向精神薬で、比較的なじみ深いものだと思います。
睡眠薬は「睡眠を改善する薬」といったイメージを持つ方もおられるかと思いますが、改善する薬ではなく、一時的に眠り易くする対症療法薬です。
睡眠薬は、一般的に現在はベンゾジアゼピン系ものが利用されていますが、依存性が強いので、常用すると手放せなくなる薬です。（華原朋美さんも2000年当たりに睡眠薬をラムネのように服用していたようで、相変わらず抜け出せないような感じで20年以上精神状態が不安定なようです。）
日本では薬局でも簡単に手に入り、安全な薬と言われていますが、アルコールと同じくＧＡＢＡ神経系に作用し、有害性、依存性もそれほど差はなく長期的に服用すると危険性を伴うことはあまり知られていません。
ここでは、睡眠薬に関して危険性も踏まえてみていきましょう。

睡眠薬の歴史

1-1.睡眠薬の登場

1-2.バビルツール酸系の登場(1920年～1950年）

1-3.ベンゾジアゼピン系の登場（1960年～）

1-4.非ベンゾジアゼピン系の登場（1980年～）

1-5.新薬の登場（GABA系以外）

ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン系の薬は共にGABA神経系に作用する薬でしたが、これらに代わる薬として、メラトニン受容体、オキシトシン受容体に作用する新薬が登場します。
これらの新薬は、副作用が低いことが期待されていますが、反面、睡眠が浅く、夢をよくみたり、昼間も眠たいといった症状がでやすい傾向にあるようです。

睡眠薬の分類

現在主に使われる睡眠薬の分類は、神経伝達物質の作用により下記のように分類されます。

2-1　GABA受容体拮抗薬（ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系）

2-1-1.ベンゾジアゼピン系

2-1-2.非ベンゾジアゼピン系

非ベンゾジアゼピン構造比較

左３つが非ベンゾジアゼピン系で右がベンゾジアゼピン系。構造は異なるが似た性質をもつ。

2-2　メラトニン受容体拮抗薬（ロゼレム）

2-3　オレキシン受容体拮抗薬（ベルソムラ）

3.睡眠薬の分類

3-1　作用機序での分類

現在主に使われている睡眠薬の種類は、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬のベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン系が豊富にありますが、メラトニン受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬はそれぞれ1種類しかありません。
いずれの睡眠薬も、基本は神経細胞間にあるシナプス間隙の受容体に作用することで睡眠を促す薬です。

	アゴニスト 作用受容体	作用	代表的な薬　（）は商品名
ﾊﾞﾋﾞﾙﾂｰﾙ酸系 1920年代から1950年代半ばまで、鎮静剤や睡眠薬として実質的に唯一の薬。1960年以降危険性のため推奨されていない。	GABAA	抑うつ増加、振戦せん妄を引き起こしやすい、作用量と致死量が近く、高用量では死に至る	チオペンダール ペントバルビタール フェノバルビタール
ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系   ・1960年代にﾊﾞﾋﾞﾙﾂｰﾙ酸系の代替品として登場。現在睡眠薬の65%が使われている。 ・1996年WHOでは合理的使用は「30日まで」とされている	ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝGABAA	・抑うつ増加 ・アルコールとの併用で呼吸中枢を抑制し死に至る可能性がある。 ・常用により効果が弱くなる耐性が生じ数週間でほとんど効果がなくなるが、そのために多剤大量処方となりやすく、とりわけ長期間、高用量の服用で離脱症状が激しく生じるため、急な断薬は推奨されない ・レム睡眠、深い睡眠を妨げる	トリアゾラム（ハルシオン） プロチゾラム（レンドルミン） 塩酸リルマザホン（リスミーなど） ロルメタゼラム（エバミールなど） エチゾラム（デパスなど） エスタゾラム（ユーロジン） フルニトラゼパム（サイレース、ロヒプノールなど） ニトラゼパム（ネルボンなど） クアゼパム（ドラールなど） フルラゼパム（ダルメートなど）
非ベンゾジアゼピン系 ・1980年代にベンゾジアゼピン系の代替品として登場。睡眠薬の30%が使われている。 ・Zからはじまる物質名が多くZ薬とも呼ばれる	・イミダゾビリジン ・ピラゾロピリミジン ・シクロピロロン GABAA	抑うつ増加 ・高用量で使用した場合、顕著に健忘やごくまれに幻覚といった副作用を生じる。 ・FDAに提出された臨床データでは偽薬に比べうつ病のリスクを2倍にすることを報告 ・長期間の使用は自殺率を高める	ゾルピデム（マイスリー） ゾピクロン（アモバン） エスゾピクロン（ルネスタ）
メラトニン受容体拮抗薬 ・睡眠作用は小さいが副作用も小さい ・数％使用されている。	ラメルテオン /メラトニン受容体	体重増加	ロゼレム
オレキシン受容体拮抗薬	スボレキサント/ オレキシン受容体		スボレキサント（ベルソムラ）

3-2　効果時間での分類

ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン系は効果の違いにより下記のように分類されています。

ベンゾジアゼピン薬の使用量と安全性

4-1.ベンゾジアゼピン薬の使用量

日本で使用されている睡眠薬の約65%はベンゾジアゼピン系です。
下のグラフは1000人当たりのベンゾジアゼピン薬の国別消費量ですが、日本でのベンゾジアゼピン系の処方量は世界でも2番目となっています。（1位はベルギー）
しかし、最も多いデパスの使用量が含まれていないので、事実上1位であるのと、人口比では日本はベルギーの10倍はあるので日本は断トツに多い使用量の国家と推測されます。

4-2.ベンゾジアゼピン薬の安全性

ベンゾジアゼピン薬は

『副作用や離脱症状もなく安全です』

と医師からも処方されることが多く、睡眠薬を毎日のように服用している方も多いと思いますが、依存性、有害性はアルコールと覚せい剤（アンフェタミン）に近い領域にあります。

参考：wikiより

睡眠薬の副作用

最近は効き目が早く、短時間で眠りにつけるタイプが次々に登場しており、便利な薬になっている反面、 副作用は必ず存在します。

ベンゾジアゼピンは、短期的には有効ですが、1 – 2週間後には耐性が形成され、次第にＧＡＢＡ受容体が消滅していくため、長期間の使用には無効となってきます。
そのため、服用量を増加してしまい依存性に陥ってしまう危険性もあります。
「最小の作用量で数日間に限って服用することが望ましい」
と推奨されています。

とはいえ、多くの医師はこのことを患者に知らせず、服用を勧めるので注意が必要です。

離脱症状

アルコール・ベンゾジアゼピン・バルビツールのような鎮静催眠薬は、重篤な離脱症状などの深刻な身体依存を引き起こすことで悪名高いことで知られています。
処方が4週間未満の者については直ちに断薬が可能ですが、6ヶ月以上になると身体的、精神的な健康の悪化をもたらします。
徐々に睡眠薬から離脱した患者は断薬6ヶ月後には全般的に健康の改善がみられたという研究もあります。
ただし、大量投与を長期期間行ってしまうと、離脱作用が生じてくるため急な断薬は困難になってきます。長期服用者は突然の断薬は危険であるため、徐々に減量する処方計画が推奨されています。

7.ベンゾジアゼピンとの闘病ブログ

断薬

断薬方法には下記の3通りの手法があります。
服用期間、体質、薬の種類等によって減薬日数は異なるため調子をみながらゆっくりと行うしかないようです。

・ﾍﾞﾝｿﾞジアゼビン断薬のマニュアル

断薬のマニュアルとしてアシュトンマニュアルがよく知られているので、参考にしてください。

まとめ

睡眠薬は睡眠を改善する薬ではなく、アルコールと同じで一時的に眠らせる薬です。
何度も服用すると耐性がつき、睡眠の質を低下させ、量を増やしても眠りにくくなります。
安全と思って長年服用し続けると急にひどい副作用に襲われ、断薬も困難になるものなので必要最低限に抑えましょう。

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