抗精神薬の作用と副作用　

抗精神薬とは　～ドーパミン抑制作用～

統合失調症は、妄想・幻覚症状のある「陽性反応」と意欲・感情低下の症状のある「陰性反応」の特徴をもつ精神疾患です。
統合失調症は、４つのドーパミン神経回路のうち、「中脳辺縁系経路」のドーパミンの過剰分泌することで陽性反応が起こると考えられており、抗精神薬は、その経路のドーパミン分泌を抑制することで陽性反応を抑えることを目的としています。

抗精神薬は
「定型」
「非定型」
の２つのタイプがあります。
このうち非定型抗精神病薬は双極性障害、うつ病の治療にも用いられています。

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抗精神薬の分類～定型と非定型の2分類～

2-1.抗精神薬の特徴

統合失調の陽性反応を抑えるため、中脳辺縁系経路の神経のドーパミンを抑えることが抗精神薬の目的ですが、上手く選択的にその経路のみを抑えることは困難で、他の神経系統のドーパミンも全体的に抑えてしまうため、結果的に副作用を生じてしまいます。
生じる副作用としては、黒質線条体経路のドーパミン低下による、錐体外路症状（パーキンソン症候群、アカシジア等）が大きな特徴で、手足が震える、動作が鈍くなる、目が上を向いたままになる、ろれつが回らない等の動作的な症状が出るのが特徴です。
また、漏斗下垂体系経路のドーパミン低下により、特に女性は授乳分泌、月経障害、性機能障害等の副作用がでてきます。

2-2.抗精神薬のタイプ

抗精神薬は大きく「定型」と「非定型」の２つのタイプがあります。
定型タイプは古い世代のもので、中脳辺縁系以外の関係のない他の３系統のドーパミン神経系統すべてのＤ２受容体に作用しドーパミンを抑制します。
そのため、多くの副作用が生じることになってしまいます。
非定型タイプは定型タイプの副作用のリスクを軽減するために開発されたもので、選択的に中脳辺縁系のドーパミン分泌のみ抑えることを狙ったものです。

2-3　定型と非定型タイプの効果の違い

以上のことから、非定型タイプの抗精神薬は副作用もなく安全とよく言われています。
しかし、大規模な試験による分析によれば、
「非定型抗精神病薬が定型抗精神病薬よりも優れているという根拠は乏しい」
という結果がでており、現実的には上手く解決できていないようです。

以前の定型抗精神病薬と、新世代の非定型抗精神病薬が差別化されるが、大規模試験は統合失調症に対しての有効性や副作用である錐体外路症状の発現率にに大きな違いがないことを示している。非定型の抗精神病薬は、大脳辺縁系に集中して作用するために錐体外路症状が少ないとされていたが、そのような特性は観察されていない。うつ病に対しては、抗うつ薬と同じで、見出された偽薬に対する有効性の統計的な差は臨床的に無意味な差である。

wikiより

脳容積の減少

また、統合失調者は脳容積が減少すると言われていますが、これも抗精神薬の影響によるものと考えられます。

2012年に、多面的メタアナリシスが行われ43の脳画像研究を調査し、75%に脳容積の減少が見られ抗精神病薬による薬物治療を受けた患者に多く、異常のない25%は薬物治療のない患者であった。

wikiより

　　　　　　　　　　　　　　　定型と非定型との比較

	定型（第1世代抗精神薬）	非定型
特徴	ドーパミンの4神経系統すべてのＤ２受容体を遮断する	中脳辺縁系のＤ２受容体を選択的に遮断するため副作用は少ないとされるが、実際は定型と大きな優位はない。 双極性障害やうつ病に使われるものもある。
作用受容体	主にＤ２受容体に強く作用	主にＤ２受容体とセロトニンの ５ＨＴ２Ａにも作用
副作用	急性ジストニア、アカシジア、パーキンソン症候群（硬直と振戦）、遅発性ジスキネジア、頻脈、低血圧、勃起不全、傾眠、発作、強烈な夢あるいは悪夢、高プロラクチン血症　高プロラクチン血症は、無月経、乳汁分泌、陰萎など。

抗精神薬の種類と副作用

タイプ	系統	作用受容体	代表的な薬	副作用
定型	フェノチアジン系 1952年に最初につくられた抗精神薬系列	主にＤ２受容体狙い	クロルプロマジン （商品名：コントミン、ウインタミン）	パーキンソン症候群、手の震え、しゃっくり、そばかす、意志の減退など
			レボメプロマジン （商品名：ヒルナミン、レボトミン） うつ、躁病にも適用	眠気、だるさ、口の渇き、便秘、かすみ目、性機能障害、起立性低血圧など 錐体外路症状、悪性症候群、パーキンソン病症状
			フルフェナジン （商品名：フルメジン、デポ剤としてフルデカシン）	パーキンソン病症状、アカシジア、白血球減少、食欲不振、悪心・嘔吐、便秘など
			プロペリシアジン （商品名：アパミン、ニューレプチル）	麻痺性イレウス、突然死、再生不良性貧血、遅発性ジスキネジアなど
			ペルフェナジン （商品名：ピーゼットシー、トリラホン、トリオミン）
	ブチロフェノン系 定型抗精神病薬の代表的系列 錐体外路障害が起こりやすい	主にＤ２受容体狙い	ハロペリドール （商品名：セレネース、ハロステン、デポ剤としてハロマンスなど）   双極性障害、せん妄、ジスキネジア、ハンチントン病、トゥレット障害	悪性症候群、心室頻拍、悪性イレウス、錐体外路症状、遅発性ジスキネジア、アカシジア、うつになる場合がある
			ブロムペリドール （商品名：インプロメン）
			チミペロン（商品名：トロペロン） 躁病、更年期障害などにも使用	パーキンソン症候群、抑うつ症状、睡眠障害、感情麻痺、アカシジア
			スピペロン （商品名：スピロピタン）   躁病、更年期障害などにも使用	パーキンソン症候群、錐体外路症状、抑うつ症状や、無表情、睡眠障害
			ピモジド（商品名：オーラップ） 子供の自閉症にも使われる
	ベンズアミド系ドーパミンD1受容体の阻害作用が殆どない系列	主にＤ２受容体狙い	スルピリド（商品名：ドグマチール、アビリット、ミラドールなど）   うつ病などにも使われる	・ハイリスク薬であまり使用されていない。 ・錐体外路症状、パーキンソン症候群、性欲減退、射精不能、ホルモン異常
			スルトプリド（商品名：バルネチール） 躁病にも使われる	悪性症候群、麻痺性イレウス、痙攣、遅発性ジスキネジア、QT延長、心室頻拍、無顆粒球症、白血球減少、肺塞栓症、深部静脈血栓症
			ネモナプリド（商品名：エミレース）	倦怠感、脱力感、集中力低下、眠気など
非定型	MARTA	Ｄ２受容体　５ＨＴ２Ａ狙い	オランザピン（商品名：ジプレキサ） 双極性障害、うつ病	不眠、眠気、体重増加、アカシジア、ジスキネジア、振戦、倦怠感不安・焦燥、興奮・易刺激性
		Ｄ２受容体　５ＨＴ２Ａ狙い	クエチアピン（商品名：セロクエル） 双極障害、躁病、うつ病	アカシジア、不眠、神経過敏、眠気、倦怠感、不安、めまい、体重増加、体重激減、起立性低血圧など
	SDAセロトニン-ドーパミン アンタゴニスト	Ｄ２受容体　５ＨＴ２Ａ狙い	リスペリドン（商品名：リスパダール） 睡眠障害、強迫性障害	錐体外路症状　アカシジア、不眠、便秘、めまい、立ちくらみ、尿が出にくい、口の渇き、動悸、体重増加、精液が出ない
		Ｄ２受容体　５ＨＴ２Ａ狙い	ペロスピロン（商品名：ルーラン）	錐体外路症状、悪性症候群、遅発性ジスキネジア、痙攣、無顆粒球症、白血球減少、肺塞栓症、深部静脈血栓症、高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、横紋筋融解症、麻痺性イレウス、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）
	DSS ドーパミンシステム スタビライザー	Ｄ２受容体　５ＨＴ２Ａ狙い	アリピプラゾール（商品名：エビリファイ） うつ病、自閉症	約半数の者に低プロラクチン血症が起こる 抗精神薬の中では最も暴力が多い 異常性欲、まばたき、吐き気など
	DSA ドーパミン-セロトニン アンタゴニスト	Ｄ２受容体　５ＨＴ２Ａ狙い	ブロナンセリン（商品名：ロナセン）	悪性症候群、遅発性ジスキネジア、麻痺性イレウス、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)、横紋筋融解症、無顆粒球症、白血球減少、肺塞栓症、深部静脈血栓症、肝機能障害、パーキンソン症候群、アカシジア
	治療抵抗性統合失調症治療薬	Ｄ２受容体　５ＨＴ２Ａ狙い	クロザピン（商品名：クロザリル）	血球障害、心筋炎、心筋症、心膜炎、心嚢液貯留、高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、悪性症候群、てんかん発作、痙攣、ミオクローヌス発作、起立性低血圧、失神、循環虚脱、肺塞栓症、深部静脈血栓症、劇症肝炎、肝炎、胆汁うっ滞性黄疸、腸閉塞、麻痺性

抗精神薬による副作用例

向精神薬では黒質線条体経路のドーパミン分泌を抑える結果としてパーキンソン病のような身体的障害、漏斗下垂体系経路のドーパミン抑制により性器機能低下、ホルモン分泌への障害もでてくるのが特徴です。

4-1　パーキンソン症候群

「手足の筋肉が緊張する」「動作が鈍くなる」「手が震える」「体が前屈みになって小刻みに歩く」などの症状

4-2.ジストニア

頭や首、手足が不自然な動きをしたり、うまくものを飲み込めなくなったりする症状です。

薬を飲み始めて1～5日以内に起こる急性ジストニアと、薬を長く飲んでいることで生じてくる遅発性ジストニアがあります。

4-3.ジスキネジア

無意識に口が動く、手足が勝手に動く。
抗精神病薬を長い間飲んでいると、顔の表情をつくる筋肉や口の周辺、顎、舌、さらに手足や体そのものが自分の意志とは無関係に動く症状。
数カ月~数年以上経ってから現れることがある副作用で、遅発性ジスキネジアと呼ばれ、薬を止めても元に戻らないことがあるので、注意が必要です。

4-4　アカシジア

四肢にむずむずするような異常知覚を感じて、そわそわしてじっとしていられない状態。アカシジアが出た場合には、抗パーキンソン病薬（抗コリン性）、βブロッカーやベンゾジアゼピン系の薬剤が処方されます。

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